INTRODUCCIÓN
El Nitrógeno (N) junto a otros elementos, como Carbono, Oxigeno e Hidrogeno participan en la
constitución de las moléculas orgánicas fundamentales de la materia viva. Entre los
compuestos constituyentes del organismo, el N forma parte de un grupo de compuestos orgánicos
de gran jerarquía biológica a los cuales están asignadas funciones muy importantes, como lo
son las proteínas y los nucleótidos. Este
elemento constituye por sí solo el 3% del peso corporal.
En la atmósfera, el N molecular (N2),
es muy abundante. Esta molécula es casi no reactiva o inerte debido a su triple
enlace que la estabiliza. Antes de poder ser utilizado por
los animales, el N atmosférico debe ser
"fijado" mediante una cadena de reacciones. En primer lugar el
nitrógeno debe ser reducido de N2 a NH3 (amoniaco) en un proceso llamado amonificación,
llevado a cabo por microorganismos y descargas eléctricas en la naturaleza. Posteriormente, el NH3 es
oxidado a nitritos y nitratos (NO2- y NO4=) por bacterias saprofitas, proceso
llamado nitrificación. En el suelo, estas formas oxidadas son
"asimiladas" por los vegetales incorporando el N a estructuras biológicas, los
aminoácidos, proteínas y demás compuestos; de ésta manera este elemento pasa a
formar parte de la cadena alimentaria, en la cual el ser humano es un eslabón
más.
El estudio del metabolismo de los compuestos
nitrogenados dentro del organismo comprende uno de los grandes temas de
la Bioquímica. En esta guía nos ocuparemos
en forma práctica, por un lado del metabolismo de las proteínas y los
aminoácidos; y por otro del metabolismo de nucleótidos
DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN DE ÁCIDOS NUCLEICOS
Los ácidos nucleicos que ingresan con los alimentos son degradados en el
intestino, sobres ellos actúan nucleasas (ribo
y desoxiribonucleasa) pancreáticas e intestinales, que los separan en sus
nucleótidos constituyentes. Estos sufren entonces la acción de fosfatasas intestinales que
liberan el resto fosfato de los nucleótidos convirtiéndolos en nucleósidos, los
cuales pueden ser absorbidos como tales, o ser degradados pornucleosidasas intestinales, que
separan las bases nitrogenadas púricas o pirimídicas de la pentosa ribosa o
desoxirribosa.
La mayoría de las bases liberadas en la luz intestinal son
degradadas aquí por acción de bacterias de la flora normal; el resto es
absorbido y pasa a la circulación portal.
·
EQUILIBRIO NITROGENADO
En el ser humano, la principal fuente de sustancias nitrogenadas son las
proteínas de la dieta. Como estos compuestos, a diferencia de carbohidratos y grasas, no se almacenan como
reserva, los niveles en las células se regulan por el equilibrio entre anabolismo y
catabolismo, es decir un balance entre biosíntesis y degradación de
proteínas, a lo que también se conoce como recambio normal de proteínas. Por
tanto, un adulto sano que ingiere una dieta variada y completa se encuentra
generalmente en situación de "equilibrio nitrogenado", un estado en el que la cantidad de
nitrógeno ingerida cada día es equilibrada por la cantidad excretada por heces,
orina y sudor, sin que se produzca ningún cambio neto en la cantidad de
nitrógeno del organismo. Sin embargo, en ciertas condiciones, el organismo se
halla en equilibrio nitrogenado negativo o positivo
En la situación de equilibrio nitrogenado negativo se excreta mayor cantidad de nitrógeno del que se ingiere. Esto tiene lugar en la inanición, la desnutrición proteica y en ciertas enfermedades que cursan con catabolismo aumentado. Durante la inanición prolongada las cadenas carbonadas de los aminoácidos son necesarias para la gluconeogénesis; el amoniaco (nitrógeno) liberado de los aminoácidos es excretado principalmente en forma de urea y o se reincorpora a las proteínas. También puede darse un equilibrio negativo durante la vejez, la fiebre severa, proteólisis de la diabetes no controlada y, de gran importancia médica, en neoplasias, donde el catabolismo se encuentra exacerbado.
En el otro extremo, puede hallarse equilibrio nitrogenado
positivo cuando lo ingerido supera a lo excretado, tal caso se da en niños en
edad de crecimiento, puesto que están aumentando su peso corporal e
incorporando más aminoácidos en las proteínas somáticas. Puede darse equilibrio
nitrogenado positivo durante el embarazo y
durante la alimentación post-inanición.
La determinación del balance de nitrógeno en un paciente es un parámetro
bastante eficaz para establecer catabolismo, deficiencias o excesos de
proteínas en su dieta y conocer, junto a otros indicadores, su estado nutricional.
·
ALIMENTACIÓN, DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN
·
Requerimiento de proteínas. Las proteínas dietarías deben proveer los
aminoácidos necesarios para mantener el balance nitrogenado. Un adulto debe
incorporarse 0.8gr de proteínas por kg de peso corporal por día. En embarazadas
deben adicionarse al requerimiento para un adulto 30gr por día durante toda la
gestación. Durante la lactancia debe agregarse 20gr por
día para cubrir la necesidad de síntesis de proteínas de la leche. Lactantes menores de 1 año
deben recibir 2gr/kg/día, niños de 1 a 10 años 1.2gr/kg/día y adolescentes 1gr/kg/día. En todos
los grupos de edades el
requerimiento aumenta ante procesos que acrecienten el
catabolismo.
·
Alimentos ricos en proteínas. Entre estos tenemos a los de origen animal:
carnes, huevos y leche; y a los de origen vegetal, donde la soja ocupa el primer lugar en
contenido proteico, seguida por los cereales. Los alimentos de origen animal son
también llamados alimentos con proteínas de alto valor biológico, debido a que
contienen gran cantidad de aminoácidos que el cuerpo requiere en forma
indispensable por no poder sintetizarlos (esenciales); por el contrario, las
proteínas aportadas por la soja, por ejemplo, son de muy bajo valor biológico
por su bajo contenido en aminoácidos esenciales.
Una alimentación pobre en proteínas es la causa más frecuente de
desnutrición.
Los cuadros más serios de malnutrición proteica son el kwashiorkor,
observado en niños con dietas pobres en proteínas de
buen valor biológico y dietas ricas en carbohidratos, caracterizado por retardo
del crecimiento, abdomen globoso, disminución de albúmina en plasma, anemia y hepatomegalia; y el
marasmo, producido por déficit crónico de proteínas y calorías en la dieta, con pérdida
del tejido graso y gran parte de la masa muscular en un proceso de consumición
severo.
·
Digestión. La hidrólisis de las proteínas de los alimentos se inicia en el
estómago. Aquí la pepsina, una endopeptidasa secretada como pepsinógeno por las
células parietales de la mucosa gástrica, escinde las proteínas en segmentos de
menor peso molecular. Estos pasan al duodeno donde se encuentran tres
endopeptidasas: tripsina, quimiotripsina y elastasa del jugo pancreático, que
los degradan en trozos menores, del tipo polipéptidos. Hasta aquí no se han
producido aminoácidos libres; estos comienzan a aparecer gracias a la acción de dos exopeptidasas que
van atacando los péptidos desde sus extremos. La carboxipeptidasa, de origen
pancreático, y la aminopeptidasa intestinal. Finalmente quedan tri- y
dipéptidos, cuya hidrólisis es catalizada por tripeptidasas y dipeptidasas del
borde en sepillo del intestino. De esta manera, las proteínas de la dieta son
degradadas hasta aminoácidos libres, di- y tripéptidos.
·
Absorción. Los productos finales de la digestión
de proteínas son incorporados a los enterocitos utilizando distintos
mecanismos. Un grupo de aminoácidos libres se incorporan por un cotransporte
activo estereoespecífico. El proceso es similar al de absorción de la glucosa. Se trata de un cotransporte
con Na+, dependiente del funcionamiento de la Bomba Na+/K+ ATPasa. Este sistema es utilizado por los
aminoácidos neutros, aromático, alifáticos, fenilalanina, metionina,
aminoácidos ácidos y prolina. Un grupo
menor de aminoácidos (básicos y neutros hidrófobos) ingresan a la
célula por difusión facilitada (Na+ independiente).
Por otro lado, los di- y tripeptidos son transportados por sistemas propios que dependen del
gradiente químico del Na+ y una vez dentro de la célula son escindidos a
aminoácidos libres por peptidasas intracelulares. Los aminoácidos liberados en
el citoplasma pasan luego al intersticio y a los capilares sanguíneos por
difusión facilitada. Una vez en el torrente sanguíneo portal, los aminoácidos
ramificados son deportados preferentemente al músculo mientras que los no ramificados
se dirigen al hígado.
En condición normal solo llegan a la sangre aminoácidos libres; sin
embargo, se dan algunas situaciones fisiológicas y patológicas en las cuales
debe aceptarse la posibilidad de la absorción de proteínas enteras o trozos
moleculares de gran tamaño. Esto explicaría el mecanismo de la enfermedad
celíaca, en la cual existe un defecto de la mucosa que posibilita la absorción
de polipéptidos (gliadina) resultantes de la digestión del gluten, la principal
proteína del trigo, avena, centeno y cebada. Se produce intolerancia a dicha
proteína, determinando un cuadro clínico muy severo.
METABOLISMO DE AMINOÁCIDOS.
Los aminoácidos introducidos por la dieta (exógenos) se mezclan con
aquellos liberados en la degradación de proteínas endógenas y con los que son
sintetizados de novo. Estos aminoácidos se encuentran circulando en sangre y
distribuidos en todo el organismo sin que exista separación alguna entre
aminoácidos de diferente origen. Existe, de esta manera, un conjunto de estos
compuestos libres en toda la circulación que constituyen un fondo común o
"pool de aminoácidos", al cual las células recurre cuando debe
sintetizar nuevas proteínas o compuestos relacionados (Figura 2).
El destino más importante de los aminoácidos es su incorporación a
cadenas polipeptídicas durante la biosíntesis de proteínas específicas del
organismo. En segundo lugar, muchos aminoácidos son utilizados para la síntesis
de compuestos nitrogenados no proteicos de importancia funcional. Finalmente
los aminoácidos en exceso, como no pueden almacenarse, son eliminados por orina
o bien se utilizan principalmente con fines energéticos. En éste caso sufren
primero la pérdida de la función amina, lo cual deja
libre el esqueleto carbonado. El grupo nitrogenado que se desprende como
amoníaco, es eliminado en el ser humano principalmente como urea. Las cadenas
carbonadas siguen diferentes rutas, que las llevan a alimentar el ciclo del
ácido cítrico o de Krebs para oxidarse completamente en él hasta CO2 y H2O y
producir energía. Alternativamente, dichas cadenas pueden ser derivadas a las vías de gluconeogénesis
(aminoácidos glucogénicos) o de síntesis de ácidos grasos o cuerpos cetónicos
(aminoácidos cetogénicos). En la figura 2 se esquematiza lo expuesto.
CATABOLISMO DE AMINOÁCIDOS.
La degradación de aminoácidos si inicia generalmente con la separación
de su grupo a-amino (desaminación).
Luego el resto nitrogenado seguirá un camino distinto del que tomará la
cadena carbonada. Antes de la degradación los aminoácidos se interconvierten
entre ellos, transfiriendo el grupo amino de una esqueleto carbonado a otro
(transaminación).
REACCIÓN DE TRANSAMINACIÓN:
La reaccion de transaminacion comprende la transferencia de un grupo
amino de un aminoacido a un cetoacido. El aminoacido se convierte en un
cetoacido y el cetoacido aceptor del grupo amina, en el aminoacido correspondiente.
Esta transferencia es realizada por las enzimas aminotransferasas o
también llamadas transaminasas. Mientras que la mayoría de los aminoácidos
sufren transaminacion, existen algunas excepciones: lisina, treonina, prolina e
hidrixiprolina. Puesto que las transaminaciones son libremente reversibles, las
transaminasas pueden funcionar tanto en el catabolismo como en la biosíntesis
de aminoácidos. Las reacciones que
involucran aminoácidos esenciales son mayormente unidireccionales, puesto que
el organismo no puede sintetizar el cetoacido esencial, pudiendo existir pequeñas
cantidades de estos provenientes de la dieta. A modo de ejemplo puede verse lo
que sucede con la valina, la cual al ser metabolizada da a-cetoisovalerato,
este a continuación es rápidamente convertido en succinil-CoA y utilizado como
energía en el ciclo de Krebs, sin posibilidad de volver a transaminarse.
Las transaminasas catalizan una reacción bimloécular, donde el par
aminoácido/a-cetoácido, formado por el L-glutamato y el a-ceto-glutarato
constituyen un "par obligado
El piridoxal fosfato se localiza en el sitio activo de todas las transaminasas. Este es una coenzima derivado de la piridoxamina (vitamina B6), la cual cumple una importante función en el metabolismo de los aminoácidos. En todos los casos, la coenzima forma con el aminoácido un compuesto intermediario, uniéndose a éste por un enlace –CH=N–, denominado Base de Schiff. Intervienen además interacciones iónicas e hidrófobas para estabilizar el complejo. El piridoxal fosfato actúa como aceptor transitorio y transportador del grupo amina en el proceso de transferencia de la transaminación. Por otro lado, las aminotransferasas tienen la función de "guiar" la reacción en un determinado sentido y asegurar selectivamente la naturaleza del cambio a producir.
Así tenemos que la reacción de cada par
aminoácido/a-cetoácido es catalizada por una enzima específica, cuyo nombre
deriva de los compuestos participantes en la transferencia: ejemplos de ello
son la glutámico oxalacético transaminasa (GOT), también llamada aspartato
amintransferasa (AST), forma oxalacetato y glutamato a partir de aspartato y
a-cetoglutarato. La glutámico piruvato transaminasa (GPT) o alanina
amintransferasa (ALT), produce piruvato, utilizando el par obligado y alanina.
A propósito de estas dos enzimas, son particularmente abundantes en
hígado, músculo y corazón, razón por la cual en ciertos
procesos patológicos que afectan a estos órganos, produciendo una injuria
tisular y liberación de estas enzimas desde sus compartimentos celulares, se
produce un aumento de sus concentraciones en plasma, lo cual se utiliza
para diagnóstico y pronostico. Como
ejemplo podemos ver que el aumento de GOT en plasma es señal de injuria
hepática severa. Algo similar ocurre con el daño del miocardio, dando se
produce un aumento de ambas transaminasas en apenas 6 horas luego de un infarto agudo, permaneciendo
elevadas durante varios días, pasibles de ser dosadas.
DESAMINACIÓN OXIDATIVA
Teniendo en cuenta los componentes del par obligado, todos los grupos
a-amino de los aminoácidos son finalmente transferidos al a-cetoglutarato
mediante transaminación, formando L-glutamato. A partir de este aminoácido el
grupo nitrogenado puede ser separado por un proceso denominado desaminación
oxidativa, una reacción catalizada por la L-glutamato deshidrogenasas,
una enzima omnipresente de los tejidos de mamíferos que utiliza como coenzima NAD+ o NADP+ como
oxidante. En la reacción directa, generalmente se utiliza NAD+ y se forma
a-cetoglutarato y amoníaco: NH3 (Figura 4); este último, al pH fisiológico del medio se
carga con un protón, presentándose casi en su totalidad como ión amonio (NH4+).
La reacción es reversible, por lo que el amonio pude unirse a una
a-cetoglutarato para formar glutamato, usando como coenzima NADPH+. Es probable
que in vivo la
reacción tenga mayormente una dirección hacia la formación de
amoníaco. La concentración de amoniaco que sería necesario para que la reacción
se desplace hacia la producción de glutamato es tóxica
y, en condiciones normales, sería raramente alcanzada, exceptuando la región
periportal del hígado, donde llega el amoníaco absorbido en el intestino y
transportado al hígado.
El glutamato forma parte del par obligado de la
transaminación de los aminoácidos y por tanto es la "puerta de
acceso" del amoniaco libre a los grupos amino de la mayoría de los
aminoácidos; y a la inversa, es la "puerta de salida del nitrógeno de
estos compuestos.
El papel predominante de la L-glutamato deshidrogenasas en la
eliminación del amoniaco queda marcado por su localización preponderante en las
mitocondrias del hígado en donde, como veremos más adelante, tienen lugar las
reacciones iniciales del ciclo de formación de urea. La enzima se implica
también en la producción de amoníaco a partir de
aquellos aminoácidos que son requerido para la producción de glucosa o para dar
energía cuando se agotan las reservas de otras moléculas: azucares y lípidos.
Basándose en esto, la L-glutamato deshidrogenasas se regula
alostéricamente por los nucleótidos purínicos. Cuando es necesario la oxidación
de aminoácidos para la producción de energía, la actividad en la dirección de
la degradación del glutamato es incrementada por el ADP y GDP, que son
indicadores de un estado de bajo nivel de energía en la célula. El GTP y ATP,
indicativos de un nivel de energía alto, son activadores alostéricos en la
dirección de la síntesis de glutamato
CICLO DE LA UREA
Un hombre que consume 300g de carbohidratos, 100g de grasa y 100g de
proteínas diariamente, excreta alrededor de 16,5g de nitrógeno al día: 95% por
la orina y 5% por las heces. Para los sujetos que consumen una dieta
occidental, la urea sintetizada en el hígado, liberada hacia la circulación y
eliminada por los riñones, constituye de 80 a 90% del nitrógeno excretado.
El ciclo de la urea y el de los ácidos tricarboxílicos (TCA) fueron descubiertos por Sir Hans Krebs y colaboradores. De hecho, el ciclo de la urea fue descrito antes que el ciclo TCA. En los mamíferos terrestres el ciclo de la urea es el mecanismo de elección para la excreción del nitrógeno y se lleva a cabo exclusivamente en el higado. Los dos nitrógenos de cada molécula de urea (Figura 7) provienen de dos fuentes, el amoníaco libre y el grupo amino del aspartato. El ciclo se inicia y finaliza en el aminoácido ornitina. A diferencia del ciclo TCA, en donde los carbonos del oxalacetato al principio son diferentes de los del final, los carbonos de la ornitina final son los mismos que poseía la molécula inicialmente.
Cinco enzimas catalizan las reacciones de éste ciclo. De
los seis aminoácidos que participan, solo el N-acetilglutamato funcionan como
activador enzimático; los otros actúan como transportadores de los átomos que
finalmente se convertirán en urea. En los mamíferos, la principal función de
la ornitina, citrulina y argininosuccinato es
la síntesis de la urea. Las reacciones del ciclo están bicompartimentalizadas,
algunas reacciones se llevan a cabo en la matriz mitocondrial,
en tanto que otras ocurren en el citosol (Figura 8). En forma esquemática
podemos enumerar las etapas de la biosíntesis de urea de la siguiente manera:
Inicio de la biosíntesis: Carbomoil fosfato sintetasa I.
La biosíntesis de urea comienza con la condenación de bióxido de
carbono, amoníaco y 2 ATP, para formar carbamoil fosfato, reacción catalizada
por la carbamoil fosfato sintetasa I (CPSI). En los tejidos humanos existen dos
formas de CPS. La carbamoil fosfato sintetasa I, de la síntesis de la urea, es
una enzima mitocondrial hepática.
La carbamoil fosfato sintetasa II (CPSII), una enzima catabólica que
emplea glutamina en vez de amoníaco como donador de nitrógeno, participa en la
biosíntesis de pirimidinas.
La CPSI es la enzima limitante de la velocidad, o marcapaso, del ciclo de la
urea. Esta enzima reguladora es activa sólo en presencia del activador
alostérico N-acetilglutamato, cuya unión induce un cambio conformacional que
aumenta la afinidad de la sintetasa por el ATP.
Formación de citrulina.
La L-ornitina transcarbamoilasa cataliza la transferencia de la porción
carbamoil del carbamoil fosfato a un aminoácido ornitna, formando citrulina y
ortofosfato. Esta reacción se lleva a cabo en la matriz mitocondrial; la
formación del sustrato ornitina y la metabolización subsecuente del producto, citrulina, se lleva a cabo
en el citosol. Por tanto la entrada como la salida de ornitina y citrulina de
la mitocondria implica la participación de un sistema de transporte situado en
la membrana interna de esta organela, formado por un contratransportador
citrulina/ornitina.
Formación de argininosuccinato.
La reacción de la argininosuccinato sintetasa
Une aspartato y citrulina a través del grupo amino del aspartato, y
suministra el segundo nitrógeno de la urea. La reacción requiere ATP para
formar un intermediario citrulina-AMP y luego, desplazando el AMP por aspartato
forma citrulina.
Formación de arginina y fumarato.
La escisión del argininosuccinato, catalizado por la argininosuccinasa o
arginino succinato liasa, retiene nitrógeno en el producto arginina y libera el
esqueleto del aspartato como fumarato. La adición de agua al fumarato genera
malato, y la oxidación de éste, dependiente de NAD+, forma oxalacetato. Estas
dos reacciones, correspondientes a ciclo TCA, se catalizan por la fumarasa y la
malato deshidrogenasa citosólicas. La transaminación del oxalacetato con el
glutamato forma de nuevo aspartato. El esqueleto carbonado del
aspartato/fumarato, actúa como un transportador para el paso del nitrógeno del
glutamato a un precursor de la urea.
Formación de ornitina y urea.
La reacción final del ciclo de la urea, la ruptura hidrolítica de la
arginina catalizada por la arginasa hepática, libera urea. El otro producto,
ornitina, reingresa a la mitocondria hepática para ser utilizada nuevamente en
el ciclo de la urea. Cantidades menores de arginasa también se encuentran en
los tejidos renal, cerebral, mamario, testicular y en la piel. La ornitina y la lisina son
inhibidores potentes de la arginasa, y por tanto, compiten con la arginina.
REGULACIÓN DEL CICLO DE LA UREA
La regulación de la formación de urea se realiza en dos niveles, en la
carbamoil fosfato sintetasa I y por inducción enzimática.
La CPSI necesita de forma obligada el activador alostérico N-acetilglutamato. Este compuesto es
sintetizado a partir de glutamato y acetil-CoA por la N-acetilglutamato sintetasa, que es
activada por la arginina. El acetil-CoA, el glutamato y la arginina son
necesarios para suministrar intermediarios o energía (ATP desde el ciclo TCA)
al ciclo de la urea, y la presencia de N-acetilglutamato indica que todos ellos están disponibles y en
abundancia. Es comprensible que una ruta que controla el nivel de amoníaco en
plasma, potencialmente tóxico, y que es además altamente dependiente de
energía, esté finamente regulado.
La inducción enzimática del ciclo de la urea (de 10 a 20 veces) tiene
lugar cuando aumenta el suministro de amoníaco o aminoácidos al hígado. La
concentración de los intermediarios del ciclo también desempeña un papel en su
regulación a través de la ley de acción de masa. Una
dieta rica en proteínas (exceso de aminoácidos) o la inanición (exceso de
amoníaco por utilización de cadenas carbonadas de aminoácidos para obtener
energía), tienen como resultado la inducción de las enzimas del ciclo de la
urea.
RELACIÓN DEL CICLO DE LA UREA CON EL CICLO TCA.
Los dos ciclos descriptos por Krebs se relacionan por medio del
fumarato, producto de la argininosuccinasa en el ciclo de la urea, este
metabolito puede ingresar a la mitocondria y seguir, como vimos, el ciclo TCA,
llegando a la formación de oxalacetato, el cual puede seguir tres vías (Figura
9):
·
1. Continuar el TCA para dar energía.
·
2. Dar glucosa, vía fosfoenolpiruvato, en la gluconeogenesis.
·
3. Transaminarse con glutamato y dar cetoglutarato y aspartato;
este último es sustrato en el citosol de la argininosuccinato sintetasa,
aportando uno de los dos grupos nitrogenados para la formación de urea.
BIOSÍNTESIS DE AMINOÁCIDOS
Como hemos visto, el ser humano no tiene capacidad de sintetizar un
grupo de aminoácidos, los llamados esenciales. Los restantes aminoácidos pueden
ser sintetizados en el organismo. Existen procesos metabólicos que permiten la
conversión de un aminoácido en otro; así se forman algunos de los aminoácidos no
esenciales. Puede afirmarse, en términos generales, que siempre que existan
mecanismos para sintetizar el a-cetoácido correspondiente, está asegurada la
formación del aminoácido mediante la reacción de transaminación.
Síntesis de Novo
La síntesis de
las purinas se inicia con la transformación de ribosa-5-fosfato en
fosforribosil-pirofosfato (FRPF). El FRPF entra a formar parte en dos procesos:
primariamente en la síntesis de novo de purinas, o "vía salvaje" y en
segundo lugar en la reutilización de bases libres (guanina o adenosina) para
formar ácidos guanílico y adenílico. El FRPF se transforma en
5-fosforribosil-pirofosfato-1-amina mediante la adición de un grupo amino
procedente de la glutamina, reacción mediada por la FRPF-amidotransferasa. Esta
reacción tiene como objetivo iniciar la incorporación de una base púrica y es
limitante de la formación de purinas por la vía salvaje, como comentaremos
posteriormente. En varios pasos, mediante la adición de glicina y grupos
formilos, se llega a completar la síntesis del ácido inosínico, siendo éste
transformado en ácido adenílico o ácido guanílico.
La acción de
enzimas que retiran los grupos fosfato y ribosa, los transforman en bases
púricas que pueden ser parcialmente reutilizadas al unirse a FRPF, como se comentó.
El catabolismo de los ácidos guanílico e inosínico a guanina e hipoxantina
respectivamente, permite su reconversión mediante la acción de la enzima
hipoxantina-guanina-fosforribosil-transf... Finalmente, la hipoxantina es
transformada en xantina y AU, producto final de la degradación de las purinas.
La regulación de la síntesis de purinas parece centrarse a
nivel del primer paso metabólico: la acción de la FRPF-amidotransferasa. Este
enzima es inhibido por los ribonucleótidos de purina que se forman en la vía de
síntesis de las purinas y activado por la presencia de FRPP.
El mecanismo de
regulación se basa en la formación de dímeros inactivos del enzima por la
presencia de ribonucleótidos de purinas, mientras que la influencia del FRPF lo
transforma en monómeros activos. Esta enzima parece disponer de dos puntos de
anclaje para su inhibición, uno para los purina-amino-ribonucleótidos, como el
ácido adenílico, y otro para los 6-hidroxi-purina-ribonucleótidos, como los
ácidos guanílico e inosínico.
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