LIPIDOS

ZONA DE ESTUDIO ODONTOLOGICO

LIPIDOS 

INTRODUCCION

Se aplica el nombre  de grasas o lípidos a una serie de compuestos que tienen en común el ser solubles en determinados disolventes orgánicos e insolubles en el agua, por lo que deben de modificarse físicamente para poder ser absorbidos por la pared del intestino.  Esta absorción es tanto más fácil cuanto menor es el punto de fusión, y más aún si éste es inferior a la temperatura corporal (37ºC).

Los lípidos constituyen el grupo de biomoléculas menos caracterizables desde el punto de vista químico, ya que la única propiedad que comparten es su insolubilidad en agua y su capacidad de disolverse en solventes orgánicos (alcohol, acetona, éter, cloroformo, etc.).               

Su importancia biológica estriba en que es imposible vivir  sin su aporte, constituyendo la reserva energética más importante del organismo (los animales de experimentación que son sometidos a dietas exclusivas en proteínas e hidratos de carbono fallecen cuando han consumido su tejido adiposo).  Además de su principal función energética, con un valor calórico elevado (9cal/gramo), las grasas también poseen otras misiones esenciales como: impedir las pérdidas de calor, proteger las vísceras (epiplon, grasa perivisceral, etc.), transportar vitaminas liposolubles (A, D, E y K) y ácidos grasos esenciales (linoleico, linolénico y araquidónico).

Entre sus propiedades está el dar a los preparados culinarios unas características organolépticas especiales, que aumentan su sabor.
 La población del mundo industrializado occidental, con alta capacidad adquisitiva, ingiere a menudo una cantidad excesiva, sobre todo de las grasas de origen animal, lo que puede ocasionar obesidad y enfermedades relacionadas con la arteriosclerosis.

1.      DIGESTION Y ABSORCION DE LIPIDOS

Previamente a la digestión enzimática debe producirse la emulsión de las grasas a partir de las sales biliares, las cuales facilitan la digestión.

Los triacilgliceridos son el mayor componente energético en la dieta humana y de los animales superiores en general. Sin embargo, estos lípidos no pueden atravesar libremente las membranas celulares, lo que se agrava en las células epiteliales del intestino, los enterocitos, por la presencia de una capa de agua inmóvil que rodea las microvellosidades. Para que se produzca la correcta asimilación de los lípidos, estos deben ser hidrolizados por distintas enzimas digestivas intestinales hasta formar componentes antipáticos, que si podrán atravesar las membranas celulares, principalmente al nivel del yeyuno. Pero previamente a la digestión enzimática, debe producirse la emulsión de las grasas por acción de las sales biliares, las cuales facilitan la digestión. Debido a la actividad detergente de las sales biliares, las grandes gotas lipídicas de la dieta se transforman en numerosas gotitas de pequeño tamaño (micelas), consiguiendo aumentar enormemente la superficie; esto facilita la actuación de las enzimas digestivas. 

Los triacilgliceridos son digeridos por la lipasa pancreática hasta formar compuestos anfipáticos, que pueden atravesar las membranas del enterocito. Estas enzimas hidrolizan los triacilgliceridos de la dieta dando, por cada molecular inicial, un monoacilglicerol y dos moléculas de ácidos grasos, aunque pueden liberar glicerol en algunos casos. Dichas sustancias ya son anfipáticas y pueden atravesar con facilidad las membranas celulares, pudiendo ser asimiladas por las células de la mucosa intestinal. Una vez dentro de la célula, los lípidos son reconstruidos en triacilgliceridos.

Sobre los fosfolípidos actúa la fosfolipasa A2, liberando un ácido graso y un acil lisofosfolipido; mientras que, sobre los esteres de colesterol, interviene la colesterol esterasa rindiendo colesterol y ácidos grasos. Todos estos compuestos anfipáticos son asimilados por los enterocitos y, de igual manera que se ha descrito con los triacilgliceridos, en su interior, se regeneran los lípidos iniciales. Para poder ser transportados al resto del organismo, los lípidos no pueden estar en forma libre, sino que deben constituir un complejo estable uniéndose a las apoproteinas para originar las llamadas lipoproteínas. En el intestino se origina, principalmente, un tipo de lipoproteína denominada quilomicrón.

2.      LIPOPROTEÍNAS

Las lipoproteínas viajan por la linfa y la sangre

Las lipoproteínas son unas estructuras complejas que sirven para transportar los lípidos por el organismo, a nivel sanguíneo y linfático. También colaboran en el transporte de aminoácidos. La disposición típica de una lipoproteína esta formada por una capa externa constituida por fosfolípidos, apoproteinas y colesterol libre, de naturaleza anfipática, mientras que en el interior se acumulan los triacilglicéridos y el colesterol esterificado, compuestos totalmente hidrofóbicos. La principal lipoproteína del intestino es el quilimicrón. Los quilomicrones son vertidos a la linfa y, vía linfática, son transportados hasta la sangre, de tal forma que llegan primero a los tejidos periféricos y posteriormente al hígado. Este orden facilita que las grasas se almacenen en los tejidos periféricos, preferentemente en el músculo y en el tejido adiposo.

Tipos y función de las lipoproteínas.

Existen distintos tipos de lipoproteínas: quilomicrones (QM) , VLDL (lipoproteínas de muy baja intensidad), IDL (lipoproteínas de densidad intermedia), LDL (lipoproteínas de baja densidad), HDL (lipoproteínas de alta densidad).

Se diferencian principalmente por su densidad y tamaño, de modo que su nombre deriva de esta propiedad. Las diferencias de densidad permiten su aislamiento fácilmente mediante técnicas de ultracentrifugación o de electroforesis (fig. 14-3). En la tabla 14-1 se presentan los principales parámetros de las lipoproteínas, tanto físicos como químicos y, además, los de los constituyentes de cada una de ellas. Como se observan en  la tabla, a la vez que el porcentaje de triacilglicéridos disminuye, va aumentando el porcentaje de proteínas y de colesterol libre o esterificado. Este hecho es uno de los factores que determinan que la densidad de las lipoproteínas vaya en aumento.

En el intestino se forman gran cantidad de quilomicrones, pero también se pueden originar pequeñas cantidades de VLDL. Estas lipoproteínasse vierten a la linfa, que las transporta hasta la sangre, sin pasar por la circulación enterhepática, de tal forma que llegan primero a los tejidos periféricos (figura 14-4). En estos tejidos la enzima lipoproteína lipasa plasmática ataca a los triglicéridos, hidrolizándolos en glicerol y ácidos grasos, que son asimilados por las células tisulares, principalmente adipocitos y miocitos, gracias a que reconocen a la apo C-11, típica de los quilomicrones y las VLDL. El glicerol y los ácidos grasos por difusión simple a las células de los tejidos periféricos y son utilizados para formar triacilglicéridos y almacenar asi grandes cantidades de energía cuando sea necesaria. De esta forma se produce el transporte de los triacilglicéridos de la dieta (TG-exógenos) hasta los tejidos. Los restos de los quilomicrones  que quedan tras la actuación de la lipoproteína lapasa plasmática se conocen como quilomicrones remanentes, pobres en triacilglicéridos pero no en fosfolípidos y apoproteínas; estos restos son retirados por el hígado, suministrándose así fosfolípidos, colesterol, ácidos grasos y aminoácidos al tejido hepático. Con las VLDL ocurre un proceso similar, aunque estas lipoproteínas suelen ser de origen hepático y transportan los triacilglicéridos propios del organismo, sintetizados a nivel hepático (TG endógenos).

La actuación de la lipoproteína lipasa sobre las VLDL origina igualmente glicerol y ácidos grasos que serán asimilados por los tejidos. Además se generan las IDL o VLDL remanentes, que son ricas en colesterol; estas lipoproteínas residuales son retiradas igualmente por el hígado, que las usa como fuente de fosfolípidos, colesterol y aminoácidos.

A nivel sanguíneo, también aparecen las HDL, que tienen un origen principalmente hepático y sirven para recoger el exceso de colesterol depositado en los tejidos periféricos y transportarlo al hígado. De la misma manera, esta lipoproteína interviene intercambiando apoproteínas y colesterol esterificado con las demás lipoproteínas, principalmente las LDL. Hay que destacar que las HDL tienen un papel importante en la esterificación del colesterol catalizada por la enzima lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT), que esterifica el colesterol que las HDL tienen un papel importante en la esterificación del colesterol que las HDL han recogido. (Feduchi, 2010, págs. 257-260)

3.      METABOLISMO DE ACIDOS GRASOS

LIPOLISIS

La lipolisis es el mecanismo de movilización de los lípidos que se encuentran almacenados como reservorio de energía. Esta movilización sucede cuando hay una deficiencia del aporte energético o cuando se ayuna. Estos lípidos acumulados en forma de triacilgliceridos se encuentran en forma anhidra, como gotitas de grasa, en el citoplasma de las células adiposas. El primer paso para su catabolismo es la hidrolisis por medio de la triacilgliceridos: glicerol y tres ácidos grasos. La enzima triglicérido lipasa actúa bajo una estrecha regulación hormonal: el glucagón y la adrenalina potencian sus actividades. Favoreciendo la lipolisis al fosforilar a la triglicérido  lipasa a través de la proteína quinasa a dependiente de AMPc; mientras que la insulina, al potenciar una fosfatasa que desfosforila la lipoproteína lipasa, bloquea la lipolisis.

Los ácidos grasos salen del adipocito y se unen en sangre a la albumina. Esta proteína plasmática (que también se conoce como VHDI, lipoproteínas de muy alta densidad) transporta típicamente entre dos y cuatro moléculas de ácidos grasos, si bien puede llegar a transportar hasta seis. Estos ácidos grasos movilizados llegan transportados por la albumina, hasta los tejidos que requieran energía: típicamente, el hígado, el musculo cardiaco y el musculo esquelético. En estos tejidos los ácidos grasos serán oxidados en una vía metabólica muy importante, denominada B-oxidación, para producir grandes cantidades de energía. Otra fuente importante de ácidos grasos son los fosfolípidos, componentes de la membrana celular. Estos lípidos estructurales están sometidos a una renovación continua y, por tanto, su degradación y síntesis son constantes.

El glicerol también sale a la sangre, pues en el tejido adiposo no puede metabolizarse; de la sangre es retirado por el hígado, donde se transforma en dihidroxiacetona fosfato gracias a la actuación secuencial de la glicerol quinasa, enzima no presente en los adipocitos, y la glicerol-3-P deshidrogenasa. La dihidroxiacetona fosfato suele entrar en la gluconeogénesis a nivel hepático, aunque también puede seguir la vía glacolítica sirviendo para la producción de energía.

4.      DEGRADACION DE ACIDOS GRASOS

La B-oxidación

Esta ruta fue postulada por Knoop en 1904 y confirmada por Leloir, lehninger y lynen. En la B-oxidación se produce sucesivas oxidaciones en el carbono B, que van separado fragmentos de dos carbonos en forma de acetil CoA, que se incorporaran después al ciclo de Krebs. Al tiempo se producen, tanto en la  B-oxidación como en el ciclo de Krebs, coenzimas reducidas que serán reoxidadas en la “cadena respiratoria” rindiendo energía en forma de ATP, La B-oxidación tiene lugar en la matriz mitocondrial, por lo tanto es necesario que el ácido graso penetre en este orgánulo. Así, se puede dividir la oxidación de los ácidos grasos en tres fases. La primera fase implica la activación del ácido graso esterificándose con el CoA y a expensas del ATP: la segunda fase supone la entrada en la mitocondria, gracias a un transporte mediado por carnitina: y la tercera fase la B-oxidación propiamente dicha, degradándose el ácido graso a moléculas de acetil CoA.

Los ácidos grasos que entran en la célula, rápidamente van a ser transformados en sus correspondientes éster tiolico con la CoA, con la finalidad de activar el compuesto y solubilizarlo mejor en el entorno celular. Estas transformaciones esta catalizada por la acil CoA sintetasa: en un primer paso, la enzima produce la adenilacion del ácido graso formado el acil adenilato, que permanece unido a la enzima, y el pirofosfato, que se hidroliza; posteriormente, el ácido graso se transfiere a la molécula de CoA, formando el acil CoA, con la consiguiente liberación de AMP. Como se puede apreciar, la formación de un éster tiolico necesita mucha energía; tanta, que implica la hidrolisis de ATP a AMP, además de la hidrolisis subsiguiente del pirofosfato. La acil CoA sintetasa se encuentra localizada en la membrana de RE y en la membrana externa de la mitocondria. La enzima de la membrana del RE activa los ácidos grasos que se incorporaran en la biosíntesis de lípidos, mientras que la enzima de la membrana externa de la mitocondria activa los ácidos grasos que entraran en el interior de la mitocondria para su degradación en la B-oxidación. La actuación de esta última enzima forma las moléculas de acil CoA en el espacio intermembrana de la mitocondria.

Sin embargo, las largas moléculas de acil CoA no pueden entrar en la mitocondria, al no poder atravesar su membrana interna. Logran penetrar ayudadas por un sistema de lanzadera: el resto de ácido graso se transfiere a una transportador denominado carnitina para formar un intermediario acil-carnitina, gracias a la acción de la carnitina acil transferasa-I. La acil-cartinitina puede atravesar las membranas mitocondriales debido a la presencia de un transportador específico: la carnitina acil-cartnitina translocasa, que se localiza en la membrana interna mitocondrial. Este transportador, a la vez que introduce la acil-carnitina en el interior mitocondrial, saca carnitina al espacio intermembrana. Ya en la matriz, el resto de ácido graso es  cedido a una molécula CoA, en una reacción catalizada por la carnitina acil transferasa-II, quedando la carnitina disponible nuevamente para salir al espacio intermembrana e introducir nuevos ácidos grasos al interior de la mitocondrial. Este mecanismo de transporte al interior mitocondrial tiene como finalidad mantener aisladas las moléculas de CoA de la mitocondria de las del resto de la célula, de tal manera que la relación existente entre CoA libre y la acil CoA o acetil CoA sirve como indicador del nivel energético de la mitocondria y permiten un mejor control del gasto metabólico.

Una vez dentro de la matriz mitocondrial, las moléculas de acil CoA comienzan propiamente el proceso degradativo de la B-oxidación. Este proceso se basa en cuatro pasos que repiten consecutivamente hasta que roda la molécula de acil CoA ha sido degradada en moléculas de acetil CoA que, finalmente, entraran en el ciclo de Krebs produciendo más energía. Los cuatro pasos que repiten en el ciclo son:

1. DESHIDROGENACION: gracias a la actuación de la enzima acil CoA deshidrogenasa se introduce un doble enlace trans (entre los carbonos a y B del ácido graso) obteniéndose una molécula con poder reductor FADH2, y originando una molécula de enoil CoA.

2. HIDRATACION: la molécula de enoil CoA se transforma en un hidroxiacil CoA, mediante la incorporación de una molécula de agua por acción de enoil CoA hidratasa: el OH del agua en la posición B, y el H en la posición a.

3 DESHIDROGENACION: gracias a la hidroxiacil CoA deshidrogenasa se oxida la molecula hasta una molécula de cetoacil CoA, oxidando el grupo hidroxilo a un grupo ceto. Esta oxidación sirve para reducir una molécula de NAD+ A NADH+H+.

4 RUPTURA tiolica: catalizada por una tiolasa y con la intervención de una molecula de CoA libre. Se genera una molecula de acetil CoA y un acil CoA que tiene dos carbonos menos en su cadena que el original. El acetil CoA se incorporara al ciclo de Krebs mientras que el acil CoA acortado en dos carbonos inicia una nueva “vuelta” en la B-oxidación. El ciclo se repite tantas veces como sea necesario hasta “cortar” totalmente la cadena de ácido graso en fragmentos de acetil CoA de dos carbonos.

Al final, todos los productos originados en la B-oxidación se aprovechan en la mitocondria para rendir más energía. Por cada vuelta en la B-oxidación, un ácido graso rinde una molecula de NADH+H+, una molecula de FADH, y una molecula de acetil CoA. Además en la última vuelta se genera no una, sino dos moléculas de acetil CoA. Las moléculas de NADH+H y FADH2 entraran en la cadena transportadora de electrones donde se oxidaran para producir energía en forma de ATP, mientras que las moléculas de acetil CoA se degradaran en el ciclo de Krebs originando GTP y más moléculas de poder reductor (NADH+H+ y FADH2) que también se utilizaran para la síntesis de ATP a través de la fosforilación oxidativa. Para tener más información sobre la degradación de los ácidos grasos de cadena impar y los ácidos grasos insaturado.

OXIDACIONES SECUNDARIAS DE LOS ÁCIDOS GRASOS.

Existen diversas variantes de la B-oxidación, con la finalidad de cubrir diferentes necesidades celulares. Por ejemplo en los peroxisomas se origina una variante en la que la acil CoA deshidrogenasa transfiere los electrones al oxigeno formando peróxido de hidrogeno empleado en esos orgánulos como agente oxidante y para facilitar su actividad degradativa. Esta B-oxidación presenta especificidad por ácidos grasos de cadena larga.

Existen otras rutas para degradar ácidos como puede ser la a-oxidación y la o-oxidación. En estas rutas la oxidación va precedida de la hidroxilacion de un carbono mediante una oxidasa de función mixta (rectículo endoplásmico liso, mitocondria o peroxisomas). Cuando se produce la hidroxilacion del carbono a seguida de oxidación a carbonilo y de la descarboxilacion del C-1 en forma de CO2 se habla de la a-oxidación. Dicha ruta es importante en la oxidación de ácidos grasos metilados, como el ácido fitanico. El déficit de esta vía produce la enfermedad de Refsum, trastorno neurológico congénito muy grave, que origina, entre otras complicaciones, retintis pigmentosa, sordera, ataxia cerebelosa y neuropatía periférica. Cuando se produce la hidroxilacion del último carbono, seguida de la oxidacion secuencial a aldehído y a carboxilo, se habla de oxidacion. Por estas rutas se forman ácidos dicarboxílicos que pueden entrar en la B-oxidacion por ambos lados, degradándose más rápidamente.

5.      LA BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS

Puesto que la capacidad de los animales para almacenar glucosa es bastante limitada, la tura biosintetica que conduce desde la glucosa a los ácidos grasos es una vía muy importante. La glucosa ingerida en exceso se convierte en ácidos grasos y estos, a su vez, en triacilgliceridos que pueden almacenarse en grandes cantidades en el tejido adiposo.

Después del descubrimiento de la B-oxidacion en las mitocondrias y el papel que desempeña el acetil CoA, se supuso que la biosíntesis de ácidos grasos consistiría en una simple inversión de las mismas etapas enzimáticas. Sin embargo, se hicieron algunas observaciones que no estaban de acuerdo con este punto de vista: un hecho importante es que un citoplasma sin mitocondrias no están presentes. Además se precisa CO2 que se incorpora al malonil CoA, pero no se incorpora al ácido graso.

Para proceder a la síntesis de los ácidos grasos se requiere disponibilidad de poder reductor, NADHPH+H, que se obtiene de la ruta de las pentosas fosfato y de la actuación de la enzima málica. Además se necesitan suficientes moléculas de acetil CoA citoplasmicas, pues la síntesis de los ácidos grasos tienen lugar en el citoplasma, para lo cual las moléculas de acetil CoA tienen que salir de la mitocondria, donde se generan a partir del piruvato. Como las moléculas de acetil CoA no pueden atravesar las membranas de la mitocondria, recurren a un transporte con citrato y piruvato como vía de salida, transporte conocido como ciclo del piruvato-citrato. Las moléculas de acetil CoA se utilizan para sintetizar malonil CoA a través de la enzima acetil CoA carboxilasa, que emplea como cofactor biotina en un proceso que requiere energía procedente del CO2. La formación de malonil CoA es el paso clave de regulación, regulación que principalmente tiene lugar a nivel hormonal.

En la formación de los nuevos ácidos grasos interviene la ácido graso sintetasa, complejo multienzimatico que desempeña todas las funciones necesarias para formar un nuevo ácido graso a partir de moléculas de maloni CoA, NADPH+H y una molecula de acetil CoA. La ácido graso sintetasa habitualmente va a sintetizar  siempre el mismo ácido graso, el ácido palmítico, que, posteriormente, se transformara en los demás ácidos grasos que necesite la célula, mediante enzimas de tipo clongasas y desaturasas. El ciclo de la ácido graso sintetasa es muy similar a la B-oxidacion, si bien se realiza en sentido contrario y, en vez de usar la CoA como transportador de ácidos grasos usa una proteína, la denominada proteína portadora de grupos acilo (ACP)

El proceso se inicia con la transferencia del grupo acetilo desde la acetil CoA al brazo de oscilación de fosfopanteteina de la ACP (ScH: SH periférico). Posteriormente, al grupo acetilo se une un nuevo resto acetilo, procede de una molecula de malonil CoA que se había dispuesto en el SH central. La unión ocurre mediante una condensación en la cual se produce la descarboxilacion del malonil CoA y deja el residuo de acetil CoA, que se unirá al primer fragmento de acetil CoA, de modo que se formara un ácido graso de dos átomos de carbono más, oxidado en el carbono B. a continuación, y de una forma inversa a la B-oxidacion, el grupo ceto se reduce a un alcohol, se elimina una molecula de agua formando un doble enlace entre los carbonos a y B, y se satura el doble enlace mediante otra reducción.

6.      CUERPOS CETONICOS

Los cuerpos cetonicos, acetoacetato , hidroxibutirato y acetona , son sustancias que se producen a partir del acetil CoA en las mitocondrias del tejido hepático , cuando la velocidad de B –oxidacion supera la velocidad de oxidación del acetil CoA en el ciclo de krebs , por ejemplo en situaciones de ayuno . Estos compuesto, que se pueden distribuir a través del sistema circulatorio por todos los tejidos. Así , favorecen un ahorro de glucosa , glucosa que es fundamental para otra serie de tejidos que dependen más estrechamente de este hidrato de carbono para obtener energía como , por ejemplo , el cerebro y los glóbulos rojos , Incluso si se produce un ayuno muy prolongado puede ser utilizados por el cerebro como fuente de energía alternativa a la glucosa , Estos compuestos se utilizan ya que los animales no pueden transformar de forma neta los ácidos grasos en hidratos de carbono , al carecer del denominado ciclo del glioxilato

El ciclo del glioxilato es una ruta que se dan en plantas y microorganismos. Estas ruta se localiza en unos orgánulos subcelulares , conocidos como glioxisomas . Es una vía alternativa del metabolismo de la acetilo ( en forma de acetil CoA , es una molécula de succinato . El succinato es un intermediario del ciclo de krebs que puede originar fácilmente oxalacetato , moléculas que por glucogénesis permite  formar la glucosa . Esta ruta permite fijar de forma neta los átomos de carbono de ácidos grasos en azucares . Los animales al carecer de este ciclo , no pueden realizar dicha conversación

Esta vía emplea enzimas del ciclo de kresh , la citrato sintasa y la conitasa , además de dos enzimas exclusivas de este ciclo del glioxilato : la isocitrato liasa y la malato sintasa ( véase figura ). En este ciclo del glioxilato , el oxalacetato se condensa con el acetil CoA originando citrato . El citrato se transformara en isocitrato que se escinde en 2 moléculas originando sucionato y glioxilato , mediante la isocitrato liasa . El glioxilato se condensara con otro acetil CoA formando el malato por acción de la malato sintasa y finalmente, el malato regenerara el oxacelato . El succionato formando por la actuación del isocitrato liasa va a salir del glioxisoma , originando oxacelatato , que puede transformarse en glucosa vía de la gluconeogenesis . El ciclo de glioxilato permite la conservación de acetil CoA en glucosa, por lo tanto permite la conversión de forma neta de los ácidos grasos en glucosa

CETOGENESIS

El proceso de la creación de los cuerpos ceronicos se conoce como citogénesis. Básicamente consiste en la condensación de 2 moléculas de acetil CoA por acción de una tiolasa, formando el acetoacetil CoA . Posteriormente se fusiona una nueva molécula de acetil CoA, gracias a la acción de la enzima hidroximetilglutaril CoA sintasa, originando el hidroximetilglutaril CoA, gracias a la accion de la enzima hidroxmetilglutaril CoA sintasa , originando el hidroximetilglutaril CoA , Este compuesto sirve para la síntesis de cuerpo cetonico y también se utiliza para la biosíntesis del colesterol ( véase mas adelante .) El hidrozimetilglutaril CoA se escinde en acetil CoA se escinde en acetil CoA y en acetoacetato , el primer cuerpo cetonico , por acción de la hidroximetiglutaril CoA liasa . El acetoacetato es el precursor de los demás cuerpos cetonicos que existen en el organismo . Así por reducción , se origina el Hidroxibutirato , es una reacción catalizada por hidroxibutirato deshidrogenasa , Por descarboxilacion del acetoacetato se forma acetona ; ; si bien este paso puede ser realizado enzimaticamente , suele ocurrir de forma cinéticamente espontánea y de ciertas forma no deseada . La descarboxilacion implica la perdida de un átomo de carbono , tal manera que la acetona pierde la capacidad energética y va a rendir menos ATP que el hidroxibutirato y el acetoacetato . Posteriormente estos compuestos salen de mitocondria  atraviesan las células hepática hasta llegar a la sangre , que se encarga de distribuirlos por todos el organismo.

UTILIZACIÓN DE LOS CUERPOS CETONICOS

Los cuerpos cetonicos que asimilados por el tejido extrahepáticos se utilizan para producir molécula de acetil CoA que serán degradados en el ciclo de krebs . El hidroxibutirato se oxida a acetoacetato , originando NADH+ H que será utilizado para producir ATP mediante la fosforilación oxidativa en la cadena transportadora de electrones .El acetoacetato se unirá a CoA formando gracias a la enzima cetoacetil CoA por un tiolasa rendira 2 moléculas de acetil CoA que se degradaran posteriormente en el ciclo de los ácidos tricarbocilicos , generando gran cantidad de energía . La acetona , debido a que ha perdido un átomo de carbono de propanodiol y aunque también se puede romper originando  acido formico y acido acético . Cualquiera de estas 2  posibilidades aporta menos energía que la aporta la degradación del hidroxibutirato y el acetoacetato .

El uso de los cuerpos cetonicos depende de la fluctuaciones de los niveles de glucosa en sangre . Así después de las comidas cuando la cantidad de glucosa es elevada todos los tejidos incluidos en músculo liso , usan la glucosa como principal fuente de energía . En este momento el hígado aprovecha para almacenar glucosa en forma de glucosa . Cuando los niveles empiezan a decender , el hígado intenta mantener los niveles de glucosa liberando las reservas que había almacenado en forma de glucosa , a través de la gluconeogenesis . A su vez ciertos tejidos como el músculo cardiaco y esquelético , comienza a usar como principal fuente de energía los ácidos grasos procedentes de la lipólisis del tejido adiposo , favoreciendo un menor consumo de glucosa . Esto ácidos grasos también emplea el hígado para realizar la B-oxidación obtener  gran cantidad de moléculas de acetil CoA y con ellas generar los cueros cetonicos . Los cuerpos cetonicos son enviados a la sangre para que también sirvan de fuente de energía a diversos tejidos principalmente y el tejido muscular . Cuando el proceso de inanición o ayuno es muy prolongado y se agotan las reservas de glucogenos decayendo los niveles de glucosa en sangre de forma importante , la gran mayoria de los tejidos pasa a alimentarse de ácidos grasos y cuerpo cetonicos . Incluso el cerebro puede adaptarse y utilizar los cuerpos cetonicos como fuente de energia , en parte debido a que no puede aprovechar el consumo de glucosa , que queda reservada casi exclusivamente para los glóbulos rojos m los cuales , al carecer de núcleo , solo pueden realizar la glucólisis para obtener energía . Además , el hígado  sigue generando pequeñas cantidades de glucosa a través de la gluconeogenesis principalmente a partir son generados por una deficiencia absoluta o relativa de insulina , amplificados por un incremento en los niveles de las hormonas antiinsulina , principalmente glucagon y cortisol.

7.      BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS

Debido a la gran heterogeneidad estructural que presentan, la biosíntesis de lípidos abarca gran cantidad de rutas y procesos metabólicos. Este apartado se centrará en la síntesis de dos compuestos sumamente importantes: los triacilglicéridos, que son la forma de almacenamiento a largo plazo preferida por los organismo superiores (principalmente mamíferos, entre los que se encuentra el hombre) y el colesterol, compuesto de gran importancia para las membranas celulares animales y por su pared como precursor de hormonas esteroideas, ácidos biliares y vitamina D.

LA BIOSÍNTESIS DE LOS ACILGLICÉRIDOS

La síntesis de los triacilglicéridos, que tiene lugar en el retpiculo endoplásmico liso (REL) de células adiposas y hepáticas, se origina mediante la esterificación secuencial de una molécula de glicerol-3-fosfato con tres moléculas de acil CoA (ácidos grasos activados). Requiere la formación previa de un fosfolípido intermediario, el ácido fofatídico, compuesto por dos ácidos grasos, glicerol y un grupo fosfato. El proceso de síntesis del ácido fosfatídico se puede dividir en diversas etapas:

Síntesis de glicerol-3-fosfato a partir de glicerol por la acción de la glicerol quinasa (principalmente en hígado y riñón) o mediante la reducción de la dihidroxiacetona fosfato a glicerol-3-fosfato por catálisis de la glicerol-3-P deshidrogenasa, reacción típica de los adipocitos.

Activación de los ácidos grasos, por defecto de la acil CoA sintetasa, tal y como se describió en la activación de los ácidos grasos durante la B-oxidación.

Transferencia de los ácidos grasos activados para originar el ácido fosfatídico, gracias a la actuación de acil transferasas que transfieren los ácidos grasos de la moléculas de acil CoA a la posiciones 1 y 2 del glicerol-3-P.

El ácido fosfatídico originado no sólo sirve para la síntesis de truacilglicéridos, sino también para la síntesis de fofoglicéridos. En la formación de un triacilglicérido, el ácido fosfatídico debe desprenderse del grupo fosfato presente en la posición 3, proceso que ocurre gracias a la acción de una fosfatasa. La ácido fosfatídico fosfatasa deja, tras su acción un diacilglicerol. El diacilglicerol se transformará en triacilglicerol mediante la acil transferasa que transferirá un ácido graso procedente de una molécula de acil CoA a la posición 3. Finalmente, los triacilgliceroles pueden almacenarse en el citoplasma en grandes gotas, como ocurre en los adipocitos, o incorporarse en vesículas de secreción: en lipoproteínas, en intestino e hígado, o leche en la glándula mamaria.

LA BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL

La síntesis de colesterol tiene lugar en el citoplasma a partir de moléculas de acetil CoA, y se puede dividir en tres fases:

Primera etapa: síntesis de los isoprenos activados a partir de acetil CoA.

Esta fase comienza con un mecanismo análogo a la síntesis de cuerpos cetónicos, por la que a partir de tres moléculas de acetil CoA se obtiene una molécula de hidroximetilglutaril CoA (HMG CoA). Posteriormente el grupo carboxilo del HMG, que está formado un tiéster con la coenzima A, se reduce a aldehído y después a un alcohol. El NADPH+H+ es el agente reductor en las dos etapas de la reacción, originando el mevalonato. La reacción de reducción está catalizada por la HMG CoA reductasa y es la etapa limitante de la síntesis del colesterol. La enzima está muy regulada y es una diana farmacológicamente importante.

El mevalonato es activado hasta dar los isoprenos activados, isopentil-pirofosfato y dimetilalil-pirofosfato, paso que implica la descarboxilación del grupo ácido del mevalonato y el gasto de tres moléculas de ATP, dos para la formación del pirofosfato y una tercera para favorecer la descarboxilación del ácido. Estas unidades de ispreno activadas son las moléculas claves en la biosíntesis de gran número de moléculas, entre ellas el colesterol y los terpenos.

Segunda etapa: condensación de seis moléculas de isoprenos activados para formar escualeno (C₃₀). A partir de la condensación de una molecula de isopentil-pirofosfato y otra dimetilalil-pirofosfato se origina el geranil-pirofosfato; el cual se condensa, a su vez, con otra molécula de isopentil-pirofosfato dando a lugar al farnesil-pirofosfato. La condensación posterior de dos moléculas de farnesil-pirofosfato, de tres isoprenos cada una, genera el escualeno.

Tercera etapa: ciclación de escualeno a lanosterol (C₃₀) y conversión final a colesterol (C₂₂). La formación del núcleo esteroideo a partir del escualeno comienza con la formación del epóxido de escualeno. Este intermediario se protona para formar un carbocatión que se cicla para formar una estructura tetrecíclica que, a su vez, se reorganiza para formar el lanosterol. El lanosterol se convierte en colesterol mediante un proceso de múltiples pasos, 19 etapas en total, que comprende la eliminación de tres grupos metilo, la reducción de un doble enlace por el NADPH y la migración del otro doble enlace. Hay que destacar que algunas de las reacciones están catalizadas por enzimas de la superfamilia del citicromo P450, enzimas que son oxidasas de función mixta y que tienen un papel muy importante en la destoxificacion de fármacos sobre todo de origen esteroideo.

En los vertebrados, la síntesis de colesterol está controlada principalmente mediante la velocidad a la que el colesterol entra en las células procedente del torrente sanguíneo. La homeostasis se mantiene mediante un mecanismo que coordina el consumo de colesterol en el alimento, la síntesis de colesterol endógeno en el hígado (y, en menor grado, en el intestino)y la tasa de utilización de colesterol por las células. En este mecanismo interviene el receptor de LDL, que es la lipoproteína principal encargada del transporte de colesterol en el torrente sanguíneo.

La HMG CoA reductasa es la enzima clave de la síntesis de colesterol endógeno y se controla de múltiples maneras:

·                      La velocidad de la síntesis del mRNA de la reductasa está controlada por la proteína que se une al elemento regulador de esteroides (SREBP, del inglés Steroid Regulatory Elemente Binding Proteín). Este factor de transcripción se une a una secuencia corta de DNA, denominada elemento regulador de esteorides (SER). Los niveles bajos de colesterol producen la activación de SREBP por degradación proteolítica y migración al núcleo, donde se une al SER del gen de la HMG CoA redcutasa, así como a otros genes de la vía biosíntetica del colesterol para aumentar su transcripción. Cuando aumenta la concentración de colesterol se bloquea la liberación proteolítica de la SREBP y se degrada la que existe en el núcleo. Estos dos hechos detienen la transcripción de los genes de la vía biosintética del colesterol.

·                      La velocidad de la traducción del mRNA de la reductasa se inhibe por metabolitos no esteroles derivados del mevalonato, así como por el colesterol de la dieta.

·                      La degradación de la reductasa está controlada de modo riguroso, de tal manera que la cantidad de enzima se puede regular de una a 200 veces. La degradación se estimula por colesterol, mavalonato, farnesol y derivados del colesterol.

·                      La fosforilacion disminuye la actividad de la reductasa. El proceso se regula a nivel hormonal, de forma que el glucagón favorece la forma fosfotilada inactiva de la HMG CoA reductasa, mientras que la insulina induce la forma desfosforilada de la HMG CoA reductosa, que es inactiva. (Elena, 2010)

Bibliografía

Elena, F. (2010). BIOQUIMICA. PANAMERICANA.

Feduchi, E. (2010). Bioquimica conceptos esenciales (Primera ed.). Madrid: Panamericana.